遗传性出血性毛细血管扩张症的遗传学

遗传性出血性毛细血管扩张症的遗传学

遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性

遗传性血管发育异常的一种疾病。1864 年该病由SUTTON 首例报道。1896 年RENDU 对该病进行了较详细地论述。1901 年OSLER 报道该病的家族性及其临床特征。以后，WEBER 也阐述了该病例。因此，该病用三者的名字命名，也称为Osler- Rendu-Weber 病。1909 年Hanes 以彩色图示颇为全面地讨论了该病，并把该病命名为遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)。

该病自1864 年首次报道，该病经历了一百四十年历史的探讨， 直到1994 年研究才有了突破性进展， 发现HHT 是endoglin(ENG)基因突变所致。ENG 基因被定位于9q34.1。 由ENG 基因突变所引起的HHT 称为HHT1。 以后研究又发现，引起HHT的另一原因是activin receptor- like kinase 1(ALK- 1)基因突变。 ALK- 1 基因被定位12q11- q14。 由ALK- 1 基因突变所引起的HHT 称为HHT2。 因此，HHT 具有遗传异质性。ENG 基因全长约40 kb， 由14 个外显子构成，其编码endoglin(ENG)蛋白(CD105)。ENG 蛋白是分子量为180 kD 的同源二聚体膜糖蛋白， 亚基有653 个氨基酸残基组成， 主要表达在血管内皮细胞上。 目前研究认为，ENG 蛋白是转化生长因&transforming growth factor- β，TGF- β)受体复合物的功能性组成成分。 在人类组织细胞中目前仅发现有TGF- β1、2、3 三种。ENG 结合TGF- β1 和TGF- β3，但不结合TGF- β2。TGF- β 是一组具有调节细胞生长和分化功能的超家族, 其化学本质是结构类似而功能不同的肽类物质。TGF- β 家族在胚胎发育、造血、血管生成、细胞间质形成、免疫调节等过程中起着重要调节作用。

ALK- 1 基因全长约14 kb， 由10 个外显子构成，其编码ALK- 1 蛋白。ALK- 1 蛋白是由503 个氨基酸残基组成,其是1 型丝氨酸- 苏氨酸激酶受体,其主要表达在内皮细胞上。1 型丝氨酸- 苏氨酸激酶受体已鉴定七种， 分别称为ALK- 1、2、3、4、5、5、7。体外研究显示，ALK- 1 结合TGF- β1 和activin-A， 并且可显示应答TGF- β1 或TGF- β3 的信号作用。ALK- 1 传递信号， 需要通过Smad 1 和Smad 5 的磷酸化。Smad 是一个家族，它们的主要作用是在细胞内传递TGF- β 家族信号。

目前发现与HHT 有关的不同的突变共有129个， 其中有79 个与ENG 基因突变有关，50 个与ALK- 1 基因突变有关。ENG 基因或ALK- 1 基因的突变有错义突变、无义突变、剪接点突变以及碱基缺失。目前研究认为HHT 产生的机制是单倍不足或显性失活。ENG 基因或ALK- 1 基因的突变，导致相应表达的ENG 蛋白或ALK- 1 蛋白结构的改变， 从而影响生物信号传导途径的异常， 引起血管的发育不良，形成HHT。具体引起生物信号传导的异常途径，近年研究有一定进展，但详细情况尚不清楚，有待深入研究。现今的研究成果认为，TGF- β 通过调节ALK- 1 与ALK- 5 两个信号途径之间的平衡， 来调控内皮细胞的功能。ALK- 5 信号途径的影响是通过Smad 2/3的信号传递，导致细胞外基质的产生和血管的成熟， 而ALK- 1 信号途径的影响是通过Smad 1/5 的信号传递，导致内皮细胞的增生和内皮细胞的移行。在调节ALK- 1 与ALK- 5 两个信号途径之间的平衡过程中，ENG 蛋白起着一个关键的作用。由此，可以解释为什么当ENG 或ALK- 1 基因突变时，可以导致一个类似的病理学现象。

据目前的研究资料，尚未发现突变热点，尚未发现突变的基因型与临床表型的关系。

对HHT 患者的治疗和处理的关键是建立早期的诊断，以便对HHT 患者进行跟踪和观测。HHT 患者的分子遗传学检测作为临床诊断的依据是很有用的。

结肠毛细血管扩张症病因

Ⅰ型：获得性血管畸形。最为常见，占所有结肠血管扩张症的90%以上，是引起下消化道出血的最常见原因，比结肠肿瘤和结肠憩室炎引起的下消化道出血还要多。病变多为单发，由薄壁血管组成，不伴有炎症和纤维化。尽管多发于右半结肠，也可以发生于左半结肠和小肠。偶有报道发生于食管、胃、十二指肠和空、回肠，血管病变不累及其他内脏。尽管多发于老年人，但该病也可发生于任何年龄的人群。病变出血大多发生于伴有高血压、动脉硬化、糖尿病、肝硬化、门脉高压症、慢性阻塞性肺病以及慢性肾病的老年人。

Ⅱ型：先天性动静脉畸形。始发于青年人，病变多呈弥漫性，但非浸润性，由异常动脉和静脉构成。通常发生于小肠，多发，也可发生于结肠。与遗传性出血性毛细血管扩张症相似，但不伴有Osler-Rendu-Weber综合征(遗传出血性毛细血管扩张症)的全身性表现。这些先天性病变有时还伴有Tumer综合征(表现为躯体短小，性腺发育不全和蹼颈等畸形)。

Ⅲ型：遗传性毛细血管扩张症。大多具有家族遗传史。肠道出血极少发生于35岁以前，可以发生于胃肠道的任何部位，但回肠和右半结肠最多见，常为多发，散在分布。在口咽部和舌黏膜处可见典型的毛细血管扩张表现。其他常被侵犯的脏器包括肾、肝、脑和肺。毛细血管、小动脉和小静脉管壁内弹力纤维和肌纤维的薄弱，使得病变部位易在受损伤后发生大量出血，这种情况可由于患者的血小板减少变得更加严重。毛细血管扩张症的典型内镜表现为小的红色黏膜病变，呈扁平卵圆形，轻压变成白色，局部可见似蜘蛛网样细小血管网。

腿部毛细血管扩张的临床表现

1、先天性腿部毛细血管扩张：多见于女性儿童，随年龄增长有自然消退倾向。皮损好发于头颈部，有时可扩展至胸部，浅静脉呈持久性扩张，伴有毛细血管扩张，皮肤呈大理石样外观。

2、遗传性出血性毛细血管扩张症：属遗传性全身血管异常性疾病。表现为皮肤和黏膜多发性簇状毛细血管扩张，常伴鼻出血和便血，某些内脏如胃肠和肝脏也可有毛细血管扩张，也可出现腿部毛细血管扩张。皮损一般30-40岁开始出现。黏膜损害如顽固性鼻出血等多出现于儿童期。

3、共济失调性毛细血管扩张症：本病是由常染色体隐性遗传和免疫缺陷引起的进行性小脑共济失调和眼-皮肤毛细血管扩张及复发性呼吸道感染为特征的少见病。患儿出生时正常，多在2-3岁以后发病，除出现小脑共济失调的症状和免疫缺陷方面的症状外，毛细血管扩张也是迟早会发生的一种重要表现。

首先见于眼结膜的鼻侧和颞侧，而眼球上下方较少，睑结膜可累及，而后在耳垂、耳后、面、颈周、肘、腘窝和手足背也可发生，腿部毛细血管扩张的症状也可以观察到。还可伴发皮肤和毛发的早衰现象，咖啡斑等皮肤损害。

出血性毛细血管扩张怎么治疗

遗传性出血性毛细血管扩张症是常见疾病之一，也是经常危害健康的疾病之一。所以我们在生活中一定要注意提高自己的免疫力。下面，我们就来仔细说说能够有效提高免疫力

主要为对症处理。如皮肤黏膜的压迫止血，应用止血药物如安络血、止血敏、云南白药等。消化道出血严重时可行内镜下紧急止血，包括止血药物喷撒、硬化剂注射、激光电灼等。必要时手术切除病变。

病都是可以从治疗的，例如遗传性出血性毛细血管扩张症患者，就算不治疗疾病，坚持好的心态也对你的身体有很好的帮助。

毛细血管扩张是怎么引起的

(一)先天性毛细血管扩张

1.遗传性出血性毛细血管扩张：为常染色体显性遗传。

2.共济失调毛细血管扩张症：为常染色体隐性遗传。

3.Bloom综合征：为常染色体隐性遗传。

4.Goltz综合征：为常染色体隐性遗传。

5.先天性毛细血管扩张性大理石皮肤病。

6.蜘蛛瘟：可为先天性，也可为获得性。

(二)老年性毛细血管扩张症

为生理的皮肤萎缩、松弛。弹性差引起。

(三)冶并其他疾病者

1.蜘蛛疲 常见.于肝脏病、妊娠、可能与雌激素有关。

2.毛细血管扩张性红斑狼疮 为红斑狼疮少见的类型。可能与光敏和自身免疫机制所致的血管功能紊乱有关。

3.持久性斑疹性毛细血管扩张症 为色素性等麻疹的特殊类型。

4.干燥综合征 可能与高Y一球蛋白有关。

5.毛细血管扩张性环状紫疾 病因不明。属淋巴细胞围管性毛细血管炎。

(四)继发性毛细血管扩张症

1.先天性遗传性①先天性皮肤异色症;②先天性角化不良症;③着色性干皮病;为常染色体隐性遗传。

2.血管性疾病①血管瘤;②血管纤维瘤;③血管萎缩性皮肤异色症地静脉曲张;⑤结节性多动脉炎;③肢端动脉痉挛症。

3.物理性①慢性放射性皮炎;②日光性皮炎;③炼钢工人、炊事员长期火烤。

4.内分泌①糖尿病性类脂质渐进性坏死;②酒渣鼻;③孕妇;④肝病雌激素异常。

5.其他①系统性肥大细胞增多症;②肉样瘤病;③嗜酸性肉芽肿;④乳腺癌;⑤癫痕疙瘩。

6.免疫性①红斑狼疮;②硬皮病;③皮肌炎。

遗传性出血性毛细血管扩张症体征

体检时发现在面部,唇部,口鼻粘膜,手指和脚趾尖端出现特有的从红色到紫色不等的毛细血管扩张,即可作出诊断.类似的病变可能存在于胃肠道粘膜上,从而导致胃 肠道出血.有些病人也可能有反复大量鼻出血的病史.有些病人可能兼有肺动静脉瘘(参见第212节动静脉瘘).动静脉瘘造成自右向左分流(短路),引起呼吸困难,乏力,发绀或红细胞增多症.

由于感染或非感染栓子所引起的临床表现,首先可能出现脑脓肿,暂时性缺血或卒中.脑或脊髓动静脉瘘可发生于某些家族,表现为蛛网膜下腔出血,癫痫或偏瘫.若有肺动静脉瘘家族史,在青春期进行肺CT或脑MRI检查,将有助于诊断.大多数病人的化验检查除缺铁性贫血外,通常都正常.

毛细血管扩张症病因

一、先天性毛细血管扩张

1、遗传性出血性毛细血管扩张：为常染色体显性遗传。

2、共济失调毛细血管扩张症：为常染色体隐性遗传。

3、Bloom综合征：为常染色体隐性遗传。

4、Goltz综合征：为常染色体隐性遗传。

5、先天性毛细血管扩张性大理石皮肤病。

6、蜘蛛瘟：可为先天性，也可为获得性。

二、老年性毛细血管扩张症

为生理的皮肤萎缩、松弛。弹性差引起。

三、冶并其他疾病者

1、蜘蛛疲 常见、于肝脏病、妊娠、可能与雌激素有关。

2、毛细血管扩张性红斑狼疮 为红斑狼疮少见的类型。可能与光敏和自身免疫机制所致的血管功能紊乱有关。

3、持久性斑疹性毛细血管扩张症 为色素性等麻疹的特殊类型。

4、干燥综合征 可能与高Y一球蛋白有关。

5、毛细血管扩张性环状紫疾 病因不明。属淋巴细胞围管性毛细血管炎。

四、继发性毛细血管扩张症

1、先天性遗传性①先天性皮肤异色症;②先天性角化不良症;③着色性干皮病;为常染色体隐性遗传。

2、血管性疾病①血管瘤;②血管纤维瘤;③血管萎缩性皮肤异色症地静脉曲张;⑤结节性多动脉炎;③肢端动脉痉挛症。

3、物理性①慢性放射性皮炎;②日光性皮炎;③炼钢工人、炊事员长期火烤。

4、内分泌①糖尿病性类脂质渐进性坏死;②酒渣鼻;③孕妇;④肝病雌激素异常。

5、其他①系统性肥大细胞增多症;②肉样瘤病;③嗜酸性肉芽肿;④乳腺癌;⑤癫痕疙瘩。

6、免疫性①红斑狼疮;②硬皮病;③皮肌炎。

遗传性毛细血管扩张症

遗传性毛细血管扩张症比较罕见，笔者在临床上遇到的一家系，现予报告。

先证者，女，63岁，16岁左右即始发生不明原因之鼻出血，活动后加重，继之发生舌背部点状出血，时轻时重，可自止，多次反复，不治而愈。检查：一般情况尚好，贫血貌，面灰黄，有红色斑点，鼻前庭、唇颊粘膜、舌背部大量散在蜘蛛痣样改变。高出粘膜表面，触之易出血、压之退色。其余正常。

对先证者家系进行了现场和回顾性调查：发现家系4代24人中8人患病，女3人男5人，其中5人有典型的鼻腔及口腔反复出血、局部压迫后缓解。

遗传性毛细管扩张症是一种罕见病，两性均可发生，都可往下遗传，为孟德尔慢性(常染色体显性)遗传，但少数可隔代遗传。这种先天性缺陷，是由于血管缺乏肌肉、周围结缔组织内无弹力纤维所致，使部分小动脉、静脉、毛细血管变薄，仅由一层血管内皮组成，不能收缩，血管呈蜘蛛痣样残瘤样扩张，以粘膜及皮肤多见，除面部、鼻腔及口腔、指尖外，身体他处罕见、损害发生于出生后，随年龄增长而增加数月，轻微外伤导致出血，就形成病变的小红点，逐渐增大隆起成丘疹状，直径1mm～2mm大小，较大可呈紫红色，变为斑血疹，指甲下病变呈条纹状，粘膜病变呈草莓状。

鼻出血一般8岁至10岁以后才发生，也有晚至20岁以后者，鼻中隔前部是鼻出血部位，可缓慢出血，也可喷射状出血。由于反复出血，病人常呈贫血状态。遗传性毛细血管扩张症病变累及内脏可发生呼吸道、消化道、泌尿道、生殖道及脑膜等处出血，肺脏可发生动静脉萎，引起缺氧、继发性红细胞增多症。遗传性毛细血管扩张症实验室检查无异常发现，甲床毛细血管镜检，可发现血管壁异常扩张。遗传性毛细血管扩张症没有较好的治疗方法，只能对症治疗，局部压迫止血，手术缝合切除病变，或用局部止血剂等，用维脑路通及雌激素治疗可改善其症状。

皮下出血点是什么原因 遗传性出血性毛细血管扩张症

遗传性出血性毛细血管扩张症主要是由于局部的血管比较脆弱引起的，这种出血的特点时是经常发生在同一个部位。

毛细血管扩张症鉴别

一、先天性毛细血管扩张症

1.遗传性出血性毛细血管扩张症 为常染色体显性遗传，无性别差异，青春期后多见。

皮损好发于手背、面部、阴囊、簇集成红疹斑片。其周可见蜘蛛德样星状损害。也可见于唇、舌。鼻部膜、颊或膜、齿龈等，引起出血。皮损发生部位、伴出血为其特点。

2.共济失调毛细血管扩张症 又称综合征。为常染色体隐性遗传。2-3岁发病。特点为小脑共济失调，眼与皮肤的毛细血管扩张。初发于球结膜，以后扩展到眼睑、面颊、耳廓、颈、肘窝J 窝，同时伴有眼球震颤。

常有咖啡斑、白发及早老症。

3.综合征 为常染色体隐性遗传。

儿童期发病。其特点为伟儒，面部毛细血管扩张，对光线过敏。常在暴露部出现水疤，夏季重。此外有发育异常，如鱼鳞病、黑棘皮、牙齿不齐、大耳、隐睾等。也有咖啡斑。

4.Goltz综合征 为X连锁显性遗传。男性患者为致死性，文献报告均为女性。特征为广泛性外胚叶与中胚叶结构发育不良，主要表现为皮肤骨骼系统。在臀、腋、股部出现线状毛细血管扩张，色素加深，并有筛状皮肤萎缩斑界限清楚。在口腔、肛周及女阴有红褐色小乳头瘤。并指、少指、无指、脊柱侧突等。

5.先天性大理石皮肤毛细血管扩张症初生时表现为全身性广泛网状青斑，并发蜘蛛德及血管角皮瘤，此现象可消退。

6.蜘蛛疲 可为先天性，也可为获得性。前者多见于小儿，后者多见于肝病及妊娠妇女;泛发性原发性毛细血管扩张症 多于儿童期或青少年开始发病，初发于下腿，后延及大腿、腹、臀、上臂。可泛发全身。无系统性病。皮肤萎缩变薄、松弛、弹性差，易引起毛细血管扩张，多在面部和下肢。

三、继发性毛细血管扩张症’

1.长期应用皮质类固醇激素，可以发生毛细血管扩张，外用局部也可发生。」

2.毛细血管扩张性红斑狼疮：为红斑狼疮少见的类型。可能与日光敏感和自家免疫机制所致的血管改变。

3.持久性斑疹性毛细血管扩张症：为色素型等麻疹的特殊类型。

4.干燥综合征：可能与高球蛋白血症有关系。

5.毛细血管扩张性环状紫廉：病因不明。多见于成年人两下腿部。属淋巴细胞围血管性毛细血管炎所致。为黄红色环状斑、点状针尖大瘀斑及血管扩张，可延续数年。

遗传性出血性毛细血管扩张症的贫血护理

(1)严重时要卧床休息，限制活动，避免突然改变体位后发生晕厥，注意安全。

(2)贫血伴

心悸气促时应给予吸氧。

(3)给予高热量、高蛋白、高维生素类饮食，注意营养及烹饪，促进食欲。

(4)观察贫血症状如面色、睑结膜、口唇、甲床苍白程度，注意有无头昏眼花、耳鸣、困倦等中枢缺氧症状，注意有无心悸气促、心前区疼痛等贫血性心脏病的症状。

(5)必要时根据医嘱给予患者输血治疗。输血操作时要认真做好各项核对工作，严格执行无菌技术操作的原则，严密观察有无输血反应的发生，做好抢救准备。给重度贫血患者输血时速度宜缓慢，以免诱发心力衰竭。

遗传性出血性毛细血管扩张症的诊断

患者，男，64 岁。因腹痛、呕吐1d ，加重伴便血半天入院。体检：神清，急性痛苦面容，腹软，脐周压痛，无肌卫及反跳痛。患者诉自5 岁开始常出现随体位改变的头晕、心慌症状，严重时可有昏厥。自幼常有鼻出血，尤其易发生于夜间。患者父亲死于脑溢血，母亲死于心力衰竭，具有可疑出血及心血管异常家庭史。血液检查：ALB 2414gPL ， GLB 5812gPL ，ALP 171IUPL ， GGT123IUPL， TBIL 412μmolPL 。大便隐血试验( + + ) 。ECG：完全性右束支传导阻滞。腹部平片：肠道积气明显，可见多个高低不等的液气平。B 超：肝内多发囊性回声，可与肝动脉相通，肝动脉阻力指数增高，左侧胸腔、腹腔可见少量积液。CT：强化相肝动脉各分支显示紊乱，明显迂曲扩张，并可见团块样血管影，肝静脉显像提前;肠系膜根部血管呈漩涡样，周围肿胀，脾静脉周围软组织肿胀。DSA ：肝动脉分支异常扩张，呈现瘤样改变;胃左动脉远端分支增多、迂曲、毛细血管扩张;回结肠动脉毛细血管扩张，造影剂异常充盈。胃镜：慢性浅表性胃炎，十二指肠球部前壁散在小息肉。结肠镜检未见异常。住院期间患者夜间再次鼻出血，专科会诊鼻中隔稍左偏，麦氏区粘膜糜烂，周围可见毛细血管扩张征象。临床诊断：遗传性出血性毛细血管扩张症、低蛋白血症、肠梗阻、下消化道出血。给予相应对症及支持治疗，保守治疗肠梗阻，患者好转后出院。

本例中CT 曾怀疑肠系膜旋涡状血管系小肠旋转不良，没有得到手术证实，钡餐检查提示十二指肠升段肠系膜上动脉压迹，近端肠腔轻度扩张，局部钡剂呈一过性通过，这也许与HTT 相关的血管变异有关。至于常有随体位变动的心慌、昏厥症状，患者拒绝进行进一步的检查，但仍不能完全排除与HHT 的心脑病变相关。

HHT患者只能对症及支持治疗，尚无特殊的根治性治疗措施，止血应尽可能采取非创伤性手段。从本质上来说，HHT 是基因突变所致，生物工程及基因治疗也许将有光明的前景。对于鼻出血，以预防为主较好，比如每天使用鼻腔润滑剂。对于轻度鼻出血，应用激光治疗是最有效的方法。严重的鼻出血，可行鼻中隔成形加厚皮移植术。对于肝脏受累者曾认为介入栓塞是较有效的治疗方法，但Garcia 等 认为如肝脏HHT存在明显的门静脉- 肝静脉瘘时，肝动脉是肝脏唯一的营养血管，栓塞或结扎肝动脉可引起肝脏或胆管坏死。而且对于因肝AVM 继发的心力衰竭或肝功能衰竭的治疗，仍是难题，目前认为选择肝移植治疗方法较为合理。对于消化道出血，以保守或局部治疗为主，如果出血部位较为局限或是较大的血管畸形可采用外科手术切除。对于肺和脑部较大的AVM，可采用手术或介入栓塞疗法。

本病一般预后良好，但发生肺和P或肝内动静脉瘘者预后欠佳。HHT的病死率为10 %左右。

毛细血管扩张有哪些表现

皮损在成年时出现，主要分布于面部、颈部、四肢，也可见全身分布。表现为红色点状或明显网状的血管。

1、遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditaryhaemorrhagic telangiectasis)：为显性遗传，儿童期先有鼻血，30～40岁开始皮肤黏膜毛细血管扩张，成簇出现，常并发内脏出血。

2、泛发特发性毛细血管扩张症(generalized essential telangiectasis)：特征为四肢及躯干大片小静脉和毛细血管扩张，呈单侧线状或泛发，沿皮神经分布。

3、蜘蛛状毛细血管扩张症(spider telangiectasis)：又称蜘蛛痣，为稍隆起的红色斑点，针头大小，周围见放射状分布的扩张血管，好发于面部、颈及躯干上部，见于慢性肝病、孕妇及部分正常人。

遗传性出血性毛细血管扩张症体征

体检时发现在面部,唇部,口鼻粘膜,手指和脚趾尖端出现特有的从红色到紫色不等的毛细血管扩张,即可作出诊断.类似的病变可能存在于胃肠道粘膜上,从而导致胃 肠道出血.有些病人也可能有反复大量鼻出血的病史.有些病人可能兼有肺动静脉瘘(参见第212节动静脉瘘).

动静脉瘘造成自右向左分流(短路),引起呼吸困难,乏力,发绀或红细胞增多症.由于感染或非感染栓子所引起的临床表现,首先可能出现脑脓肿,暂时性缺血或卒中.脑或脊髓动静脉瘘可发生于某些家族,表现为蛛网膜下腔出血,癫痫或偏瘫.若有肺动静脉瘘家族史,在青春期进行肺CT或脑MRI检查,将有助于诊断.大多数病人的化验检查除缺铁性贫血外,通常都正常.